用现代医学理论阐明气虚证本质和发病学机制+广州医学院广州市肿瘤医院()申维玺刘玉梅刘晓燕[编者注]申维玺，主任医师、教授。1981年毕业于新乡医学院，1989年硕士毕业于北京大学，1999年博士毕业于中国医学科学院。长期从事恶性肿瘤的诊断治疗和中西医结合基础研究。1996年在国内外首先建立了中医证本质是细胞因子的理论模型，近年来在中西医结合基础研究方面取得了一系列研究进展，发表了30多篇论文，用现代医学理论系统地阐述了中医证的现代医学概念、病与证的关系，复方中药的作用机制，中医诊断和治疗疾病的现代医学原理等。气虚证(qi—deficiency synd— rome)是中医重要虚证之一，气虚证本质研究受到中西医结合医学界的重视，虽然我国数十年的气虚证本质研究取得了很多成果，但至今仍未能完全阐明气虚证的本质。在中医证本质是细胞因子的理论模型指导下，我们发现气虚证的本质可能是细胞因子。●气虚证本质研究的回顾及理性反思实验研究发现在气虚证的发生发展过程中，人体内各个系统大都发生了一定的异常变化：神经系统的异常变化主要表现为交感神经兴奋性降低和副交感神经兴奋性偏亢的功能状态；内分泌系统的异常变化主要表现为肾上腺皮质激素、性腺激素等分泌功能的紊乱；免疫系统的异常变化主要有细胞免疫功能降低、B细胞分泌的免疫球蛋白类型转变为I外等；脾气虚证消化系统的异常变化主要有酸刺激唾液淀粉酶降低、胃肠粘膜萎缩、粘膜上皮IgX分泌细胞增多和D一木糖吸收排泄率降低等。理性反思我国气虚证本质研究长期不能取得根本性突破的经验和教训，可以认识到：要从理论上阐明气虚证的本质，必须首先能够从理论上辨别清楚气虚证时体内出现*科技部重大基础研究前期专项资助，项目编号2004CCC()02200·6·的各种变化之间的相互关系。目前的研究发现气虚证时人体的神经系统、内分泌系统、免疫系统等都发生了一定的异常变化，那么，这些变化之间的相互关系是什么?只有首先从理论上解决了这些科学问题，然后进行验证性的实验研究，才有可能真正阐明气虚证本质。●从理论上研究和阐明气虚证本质的有效途径要从理论上辨明气虚证时各种变化之间的关系，需要掌握以下两个领域里的知识：(1)真核细胞基因表达调控原理、信号转导理论等医学最新理论，这一领域里的知识可以掌握人类生命现象的调节过程。(2)气虚证相关疾病发病学机制研究的新进展，这些进展可为从理论上找到气虚证本质提供理论基础。在此基础上，全面分析人类疾病的整体发病学过程，运用科学的理论研究方法，归纳和概括出人类疾病的一般发病学机制和发病学过程，将中医证的理论融入到人类疾病的整体发病学过程中，这样就可以从理论上推断出证的各种变化的前后顺序和相互关系。正是基于这一理论思维途径，我们辨明了气虚证时各种变化之间的相互关系，发现：在气虚证发生发展过程中，细胞因子的变化是属于气虚证的本质性变化，而其他变化或是属于细胞因子网络紊乱引起的继发性变化，或是属于引起细胞因子网络紊乱的“原因性”变化。●转化生长因子8的生物学特性转化生长因子p(TGF一8)是一个细胞因子超家族，包括许多类型的细胞因子。TGF—B家族至少包括5种异构体：TGF一口l、TGF—p2、TGF—p3、TGF一阻和'IGF一|35，哺乳类动物细胞主要表达TGF—pl、TGF一陧、TGF一∞三种类型。体内几乎所有正常和癌变的组织和细胞都能合成、释放某种TGF一8家族成员。TGF—G是一类多功能的调节细胞生长、分化和功能的细胞因子。与其他许多细胞因子不同，在细胞因子网络调节系统中具有较独特的地位，虽然TGF一8可以促进一些细胞的生长，但TGF—G在体内属于为数不多的细胞生长、增生和分化的负性调节因子，可以抑制人体内许多类型靶细胞的生长和繁殖等。除调节细胞的生长和分化外，TGF—13在人体内还具有其他广泛的生物学作用：参与人体免疫功能和炎症反应的调节、抑制造血功能和许多上皮组织的增生，促进某些类型细胞的凋亡等。●气虚证的本质可能是细胞因子近年来，我们在研究气虚证本质的过程中，根据中医证本质是细胞因子的理论模型，发现TGF一8、肿瘤坏死因子(tumoi"necrosis fac— tor，TNF)等细胞因子与气虚证有密切关系，可能是气虚证的本质，医学研究通讯2005年第34卷第10期·毫家论I云·即：气虚证的本质是细胞因子，其发病学机制是由于机体在各种致病因素的损害作用下，TGF一8、TNF等细胞因子的基因表达水平增强、生物学活性相对升高、从而引起细胞因子网络紊乱的结果；不同器官、组织中TGF一』3、TNF的生物学活性升高可以引起不同的病理学变化和I临床表现：神经组织中TGF一8、TNF的活性升高可以引起副交感神经兴奋性增强、交感神经兴奋性降低的异常功能状态；全身多系统和组织中TGF—13、TNF的活性升高可以引起机体多器官功能和能量代谢的降低，从而出现乏力、少气懒言等；舌细胞中TGF—B、TNF的活性升高可以引起舌体胖大和舌质淡等；胃肠道组织中TGF—B的活性升高可以引起消化系统的多种异常变化：酸刺激唾液淀粉酶降低、胃肠粘膜萎缩、粘膜上皮[gA分泌细胞增多和D一木糖吸收排泄降低等；心脏组织中TGF一8、TNF的活性升高可以引起脉搏虚弱无力等。●气虚证本质是TGF—G等细胞因子的科学依据1．病与证的统一性原理：从统一医学的原理，病与证都是对于人类疾病过程的认识和反映，二者之间有着内在的本质性联系，即病与证的统一性原理。临床实践表明气虚证常出现于慢性肝炎、肝硬化、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜(ITP)和类风湿性关节炎等疾病过程中，根据病与证的统一性原理，可以得出：这些相关疾病的发病学机制和整体发病学过程中就包含了气虚证的本质和发病学机制。我们系统研究了与气虚证相关疾病的发病学机制和发病学过程，从中发现细胞因子网络紊乱是这些疾病过程中常具有的相同或相似的发病学机制和发病学环节，从而提出了气虚证本质是细胞因子的理论研究结论。2．TGF—B等与致气虚证疾病的密切相关性提示其可能是气虚证本质：临床实践表明容易引起气虚证的典型西医疾病主要有慢性肝炎、肝硬化、慢性肾炎、肾病综合征和册等。研究表明TGF—p、TNF等细胞因子在这些疾病的发生发展过程起着重要的作用。(1)慢性活动性肝炎、肝硬化：临床实践表明慢性活动性肝炎、肝硬化病人常有明显乏力、少气懒言等气虚证候，疾病好转和治愈后，气虚证候常随之缓解和消失。研究表明TGF一8在慢性肝炎和肝硬化的发病学机制中起关键性的作用。表现为慢性肝炎和肝硬化中肝脏组织中TGF—B的蛋白表达水平增强、生物学活性相对升高，吸引单核细胞进入肝脏组织，刺激间质纤维结缔组织增生，促进胶原与细胞外基质的形成，同时抑制胶原的降解等，从而引起肝脏组织的炎症性病变和纤维化等病理学改变。(2)肾病综合征：肾病综合征常有明显的气虚证候。实验研究发现TGF—p等与肾病综合征的发生和发展过程有着密切的关系，肾脏组织内的IgA沉积和纤维化的发生都与TGF—B生物学活性的病理性升高有关。(3)肿：rip在病情的起始阶段常有明显的气虚证候。血小板和骨组织是人体内TGF—G含量最丰富的细胞和组织，在维持血小板的功能、骨组织的结构和重建等都具有关键性的作用。胛病人的血小板中TGF—D的表达水平增强、生物学活性升高，可以引起血小板的破坏加快和凋亡增多，从而引起血小板减少和皮肤紫癜等。TGF—p等细胞因子与气虚证相关疾病之间存在着密切关系的现象和事实说明TGF—p等与气虚证也可能有密切关系。3．TGF一8细胞因子符合气虚证本质的判断标准：根据中医证本质的标准，作为气虚证本质的物质应当符合以下条件：这种(些)物质生物学作用可以解释气虚证的证候，包括气虚证的l临床表现和实验室指标的改变；临床上随着治疗和病情的进退出现气虚证的动态变化时，这种(些)物质亦应有相应的变化，甚至其变化的趋势可以预示随之而来的气虚证候的改变。根据这一标准评价TGF—13等细胞因子作为气虚证的本质时，可以得出：(1)TGF一8和TNF等的生物学作用可以解释气虚证的证候：神疲乏力、少气懒言：气虚证的主证和特征性临床表现。机体各个系统、器官和组织的生理活动都依赖于Na+一K+一ATP酶提供能量，Na+一K+一ATP酶的结构异常和(或)功能低下可以引起人体器官、组织和细胞功能的降低。实验研究发现rINF、TGF一8可以抑制Na+一K+一ATP酶的基因表达水平和生物学活性。气虚证时TGF—G、TNF的活性升高，使得Na+一K+一ATP酶的基因表达水平和生物学功能降低，机体的能量代谢发生障碍，从而出现神疲乏力、少气懒言等证候。肌肉萎缩：中医学具有脾主肌肉和四肢的理论，气虚证病人常有肌肉萎缩、肌肉无力等表现。TNF、TGF一8有明显的促进蛋白质分解、抑制蛋白质合成的作用，特别是TGF—j3对于肌肉的形成和重建等是一个作用很强的调节因子，其活性升高可以促进肌肉蛋白质的分解。因此，脾气虚病人常有肌肉萎缩的表现。舌体胖大、舌质淡：细胞膜上的Na+一K+一ATP酶是·7·

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